Гормонотерапия

Химиотерапия

Лечение первично выявленного распространенного рака предстательной железы

ЛЕЧЕНИЕ  ЗАБОЛЕВАНИЙ  ПРЕДСТАТЕЛЬНОЙ  ЖЕЛЕЗЫ  В  КЛИНИКЕ  УРОЛОГИИ  ВОЕННО-МЕДИЦИНСКОЙ  АКАДЕМИИ >>>

К распространенному раку предстательной железы принято относить местно-распространенную опухоль (T3-4) или опухоль с метастазами, или сочетание первого и второго. Больным распространенным раком показана гормонотерапия, которая включает два подхода: монотерапия (кастрация, эстрогенотерапия, антиандрогены) или комбинированное лечение, включающее сочетание кастрации (хирургической или медикаментозной) с антиандрогенами. Цель лечения — создание максимальной андрогенной блокады (МАБ).

Рак предстательной железы (РПЖ) — это гормонально зависимая опухоль, на которую в первую очередь влияет тестостерон. Тестостерон превращается в функционально активный андроген — дигидротестостерон (ДГТ) в клетках предстательной железы. Чтобы понять механизм действия противоопухолевой терапии при раке предстательной железы, важно уяснить взаимодействие гормонов в эндокринной системе мужчины.

Тестостерон. Яички продуцируют около 95% всех андрогенов в виде тестостерона. В яичках он продуцируется клетками Лейдига в ответ на стимуляцию лютеинизирующим гормоном (ЛГ), который секретирует аденогипофиз в ответ на высвобождение рилизинг гормона лютеинизирующего гормона гипоталамуса. Соотношение гормонов определяется состоянием гипоталамо-гипофизарно-тестикулярной системы.

Механизм отрицательной обратной связи заключается в том, что при снижении уровней тестостерона гипоталамус высвобождает ЛГРГ, который в свою очередь стимулирует секрецию ЛГ, и, в конце концов, повышается секреция тестостерона. Механизм обратной связи приводит к возрастанию концентрации тестостерона, при этом уменьшаются выбросы ЛГРГ гипоталамусом.

Андрогены надпочечников.
Надпочечники — это второй источник, на долю которого приходится выработка примерно 5% всех андрогенов. Под стимулирующим действием адренокортикотропного гормона (АКТГ) надпочечники секретируют андрогены — андростендион и дегидроэпиандростерон, которые превращаются в тестостерон в периферических тканях и в предстательной железе.

Большая доля циркулирующего тестостерона в крови связана глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), и альбумином. Небольшая часть (2-3%) циркулирующего тестостерона не связана и, как считается, является функционально-активной формой тестостерона, который проникает в ткани предстательной железы. Свободный тестостерон пересекает мембрану клетки предстательной железы, а затем в цитозоле ферментом 5альфа-редуктазой превращается в ДГТ.

Внутриклеточный ДГТ — это гормон, по андрогенной активности в 2.5 раза превосходящий тестостерон. Он связывается с рецептором внутри клеточного ядра и активирует клеточные функции. Несмотря на то, что кастрация (орхидэктомия или применение аналогов ЛГРГ) вызывают 95% снижение уровня тестостерона в сыворотке, уровень ДГТ в тканях предстательной железы изменяется меньше. Концентрация андрогенов в клетках злокачественной опухоли предстательной железы после кастрации на 30-40% выше, чем в нормальных.

Таким образом, у мужчин имеется два источника андрогенов: яички и надпочечники. Существуют данные, что андрогены надпочечников способны стимулировать опухоль предстательной железы после падения концентрации тестостерона в результате хирургической или медикаментозной кастрации. В надпочечниках тестостерон образуется в процессе прямого синтеза, кроме того тестостерон образуется в периферических тканях из других гормонов надпочечников — андростендиона и дегидроэпиандростерона и их сульфатов. Тестостерон, синтезируемый в клетках надпочечников, превращается в ДГТ в клетках предстательной железы и, следовательно, продолжает стимулировать рост рака предстательной железы. Результаты экспериментальных исследований и открытых исследований больных раком предстательной железы показывают, что ингибирование андрогенов надпочечников вместе с кастрацией (хирургической или медикаментозной) улучшает частоту ответа на лечение и выживаемость по сравнению с одной только кастрацией.

Современные концепции лечения распространенного рака предстательной железы. Вопросы лечения гормонально-зависимых опухолей предстательной железы не могут решаться однозначно в связи со значительными изменениями, происходящими в организме больного. Это выдвигает необходимость всестороннего подхода к проблеме лечения рака предстательной железы, которая содержит еще целый ряд противоречивых вопросов.

Несмотря на то, что с тех пор, как Huggins и Hodges показали гормональную зависимость рака предстательной железы, прошло уже более 50 лет, гормонотерапия остается ведущим методом лечения распространенных форм этой опухоли. Однако эффект лечения в этих случаях временный. При наличии отдаленных метастазов рецидив заболевания возникает обычно в течение первых двух лет, а продолжительность жизни после появления рецидива обычно исчисляется месяцами. Сразу после внедрения гормонотерапии в клиническую практику начались споры об оптимальном времени ее проведения. В настоящее время гормонотерапию при распространенном раке предстательной железы стараются назначать как можно раньше в надежде на более позднее появление болевого симптома и увеличение продолжительности жизни. Однако правильность такого подхода ставится под сомнение некоторыми исследователями (Lepor Н., et al., 1982).

Некоторые авторы предлагают альтернативную тактику лечения. Они считают, что проведение гормонотерапии можно отложить до появления признаков прогрессирования заболевания. В этом случае лечение может позволить добиться ремиссии, и продолжительность жизни больного будет не меньше, чем при немедленном начале лечения (Byar D.P., 1973). Пожилые же больные за этот период времени могут умереть от интеркуррентных заболеваний. На основании данных рандомизированных исследований Объединенной группы исследований в урологии — The Veterans Administration Cooperative Urological Research Group (VACURG) Byar D.P. делает вывод, что «гормонотерапия при раке предстательной железы может быть отсрочена…». В этих работах не было выявлено неблагоприятных последствий отсроченного лечения и было отмечено, что многие больные с распространенным раком предстательной железы (по данным VACURG — 41%) умирают от сопутствующих заболеваний. Таким образом, на сегодняшний день целый ряд исследователей считает, что отсроченная гормонотерапия при раке предстательной железы имеет преимущества перед начатой сразу после постановки диагноза (Kirk D., 1987).

В 1985 году было начато исследование по сравнению немедленной и отсроченной гормонотерапии у больных с бессимптомным течением диссеминированного и местно-распространенного рака предстательной железы (Рабочая группа по изучению рака предстательной железы Совета по исследованиям в медицине, Англия). Набор больных был прекращен в конце 1993 года. Предварительные результаты этой работы были опубликованы в 1997 году. Авторы исследования получили данные о 934 больных. В группе больных, которым гормонотерапия проводилась отсрочено, 51 больной умер от сопутствующих заболеваний еще до начала лечения (только пять из этих больных были моложе 70 лет), еще 29 больных умерли до начала лечения от основного заболевания. Показанием для начала лечения одинаково часто служили как рост первичной опухоли, так и отдаленные метастазы. Появление отдаленных метастазов и боли в костях чаще наблюдались у больных, которым гормонотерапия проводилась отсрочено (р < 0.001). В этой группе необходимость трансуретральной резекции предстательной железы по поводу роста первичной опухоли возникла у 141 больного по сравнению с 65 больными, которым гормонотерапия была начата сразу после постановки диагноза (р < 0.001). Патологические переломы, сдавление спинного мозга, сдавление мочеточников и появление метастазов другой локализации, помимо метастазов в кости, в два раза чаще наблюдались у больных, которым гормонотерапия проводилась отсрочено. Рак предстательной железы стал причиной смерти 67 умерших больных. В группе, в которой гормонотерапия проводилась отсрочено, умер 361 больной; в группе, в которой гормонотерапия проводилась сразу после постановки диагноза — 328 (р = 0.02), при этом от основного заболевания в этих группах умерли 257 и 203 больных соответственно (р = 0.001). Эти различия были особенно заметны в подгруппах больных, у которых на момент постановки диагноза отсутствовали отдаленные метастазы: от рака предстательной железы в них умерли 119 и 81 больной соответственно (р < 0.001). Полученные результаты позволили авторам сделать вывод о более высокой эффективности раннего начала гормонотерапии, сразу после постановки диагноза. Однако данные для подгрупп больных, у которых на момент постановки диагноза отсутствовали отдаленные метастазы, еще не окончательны.

Большинство методов эндокринотерапии рака предстательной железы со времен Hugginsn Hodges (1941) направлено на снижение уровня тестостерона в крови путем подавления его синтеза в яичках и коре надпочечников. Возможные варианты и методы андрогенной блокады представлены в таблице.

Методы андрогенной блокады.

1. Билатеральная орхидэктомия
2. Эстрогенная терапия
3. «Чистые» антиандрогены
4. Стероидные антиандрогены
5. Агонисты (аналоги) ЛГРГ
6. Орхидэктомия + антиандрогены
7. Антиандрогены + эстрогены
8. Агонисты (аналоги) ЛГРГ + антиандрогены

Идеальная терапия рака предстательной железы включает блокаду действия андрогенов на клеточном уровне предстательной железы, что реализуется снижением связывания дигидротестостерона с ядерным рецептором при конкурентном торможении или снижении концентрации цитоплазматического рецептора андрогенов. Орхидэктомия является эффективным методом снижения в крови основного биологического активного андрогена — тестостерона, но не оказывает действия на продукцию адренальных андрогенов. Препараты эстрогенного действия подавляют продукцию тестостерона яичками путем торможения секреции гонадотропинов и не действуют на секрецию адренальных андрогенов.

С появлением антиандрогенов и аналогов ЛГРГ открылась новая перспектива в лечении больных раком предстательной железы.

В 1977 году Auclair С. et аl., сообщили, что ежедневное введение агонистов ЛГРГ больным мужчинам приводило к снижению концентрации лютеинизирующего гормона (ЛГ) и тестостерона в плазме. В результате этого и других исследований были собраны доказательства о потенциальной возможности агонистов (аналогов) ЛГРГ стать на практике вполне приемлемой альтернативой орхидэктомии при лечении диссеминированного рака предстательной железы. Данный метод получил право на жизнь после того, как его терапевтический эффект был оценен и признан сравнимым с таковым от орхидэктомии (Kaisari A.V. et аl., 1991; Peeling W., 1989 и др.).

Аналоги ЛГРГ вызывают ответную реакцию гипофиза, образуя комплекс с рецепторами клеточной мембраны. Первоначальное введение препарата обычно приводит к развитию характерной ответной реакции, известной клиницистам как «феномен вспышки». Однако длительное присутствие аналога гонадотропин-рилизинг гормона ведет в конечном итоге к снижению чувствительности рецепторов клеток гипофиза, снижению продукции ЛГ и, таким образом, к падению уровня тестостерона в сыворотке. Длительное введение аналогов ЛГРГ приводит к снижению концентрации сывороточного тестостерона до посткастрационного уровня. Наличие в арсенале методов данного вида терапии оказывается чрезвычайно важным у пациентов с гормонально независимым типом опухоли. Тот факт, что на начальном этапе лечения невозможно идентифицировать пациентов с гормонально независимым типом опухоли, делает терапию аналогами ЛГРГ особенно привлекательной. Начальная терапия такими препаратами в течение некоторого периода (обычно 2-3 месяца) позволяет сделать вывод о гормональной чувствительности опухоли на основе ответной клинической реакции. В дальнейшем же клиницист по своему усмотрению может решить продолжать ли постоянное введение аналогов ЛГРГ или заменить их орхидэктомией.

Однако препятствием к широкому внедрению данного метода лечения служили трудности введения препарата. Для достижения медикаментозной кастрации были необходимы ежедневные подкожные инъекции препарата или многократные (6 раз) интраназальные аппликации аналогов ЛГРГ, что было в какой-то степени обременительно для больных и не создавало равномерного снижения концентрации ЛГ и тестостерона в плазме крови.

С 1983 года появились длительно действующие депо-формы аналогов ЛГРГ. Ежемесячное внутримышечное или подкожное введение гарантирует надежность «химической» кастрации. Уже через три недели наступает снижение уровня тестостерона в плазме крови до посткастрационных значений. Последующие (через каждые 28 дней) введения препарата стабильно удерживают нужный уровень тестостерона в течение 1,5-3 лет наблюдения (Kaisari A.V. et аl., 1991). Подробнее о препаратах агонистах (аналогах) ЛГРГ будет сказано ниже.

В лечении диссеминированного рака предстательной железы в последние годы нашло широкое распространение использование комбинации кастрации (хирургической или медикаментозной) и антиандрогенов. Такая комбинация получила название максимальной андрогенной блокады (МАБ).

После публикации работы Labrie F. в 1982 году, сообщающей о фантастических преимуществах МАБ (94% частичных регрессий и 6% стабилизации), интерес к этой проблеме стал повсеместным.

Позже были проведены 3 крупных исследования, результаты которых подтвердили преимущества МАБ перед стандартной кастрацией в отношении общей и безрецидивной выживаемости. Это исследование Национального института рака (NCI) Крауфорд (Crawford et al., 1989), исследование Европейской организации по изучению и лечению рака (EORTC) Дени (Denis et аl., 1993), исследование Янкнегта (Janknegt et аl., 1993), а также мета-анализ Бертагна (Bertagna et аl., 1994).

Максимальная андрогенная блокада (МАБ).
Крупное плацебо-контролируемое исследование Национального ракового института (NCI) (Crawford et аl., 1989) проводило сравнение эффективности МАБ (комбинация ЛГРГ-аналога и флутамида в дозе 250 мг 3 раза в сутки) и ЛГРГ-аналога в сочетании с плацебо в лечении распространенного рака предстательной железы. В исследовании приняли участие около 300 пациентов в каждой группе. В результате было показано, что МАБ обеспечивает достоверное удлинение общей выживаемости на 7.3 мес., по сравнению с медикаментозной кастрацией (35.6 мес. против 28.3 мес. р = 0.035), а также достоверно удлиняет безрецидивную выживаемость (16.5 против 13.9 мес., р = 0.039). Преимущество МАБ оказалось более выраженным у больных с менее тяжелой формой заболевания и общим хорошим состоянием — МАБ удлиняла выживаемость до 19,5 месяцев по сравнению с выживаемостью в группе кастрации как монотерапии.

В рандомизированном исследовании EORTC (Denis L.J. et аl.,1993) проводилось сравнение эффективности МАБ (золадекс + флутамид) с хирургической кастрацией у 310 больных раком предстательной железы с метастазами. Исследователи обнаружили, что у больных, получавших золадекс и флутамид, субъективные и объективные симптомы прогрессирования заболевания появлялись позже, чем у больных после кастрации. Результаты исследования продемонстрировали достоверное удлинение выживаемости при применении МАБ (при учете только онкологической летальности) (43.9 против 28.8 мес., р = 0.007) а также достоверное удлинение времени до прогрессирования. Анализ выживаемости, основанный на оценке распространенности опухоли, показал, что наилучшие результаты наблюдались у больных с менее тяжелой формой заболевания и удовлетворительным общим состоянием.

Другое большое рандомизированное многоцентровое двойное — слепое исследование (Janknegt et аl., 1993) также демонстрирует преимущества МАБ перед кастрацией. В исследование были включены две группы сравнения. Больные одной группы получали после кастрации антиандроген нилутамид (анандрон 300 мг/сут), другие плацебо. Авторы показали, что медиана общей выживаемости была достоверно выше в группе МАБ (37 мес. против 30 мес.). Медиана времени до прогрессирования была так же достоверно выше в группе МАБ (20.8 мес. против 14.9 мес, р = 0.05). Объективные признаки регрессии были также более выражены в гуппе МАБ -41% по сравнению с контрольной 24%, Недавно Dijkman G.A. et аl., (1997) сообщили, что после 8-летнего наблюдения у больных в группе МАБ значительно снижался риск прогрессирования (р = 0,0024) заболевания по сравнению с группой больных после кастрации. При анализе лечебного эффекта между группами отмечено значимое различие выживаемости в пользу группы МАБ (р > 0.033).

Представляет интерес мета-анализ 7 клинических исследований, проведенной группой Бертагна (Bertagna et аl., 1994)., в которых оценивали сравнительную эффективность МАБ (кастрация + нилутамид) и комбинацию кастрации с плацебо. Мета-анализ продемонстрировал достоверное преимущество МАБ в плане удлинения общей и безрецидивной выживаемости. Кроме того, применение МАБ достоверно увеличивало частоту ремиссии (50% против 33% р < 0.001) и достоверно снижало риск прогрессирования (частота риска 0.84 р = 0.05). Авторы пришли к заключению, что комбинация нилутамида с кастрацией облегчала боли, связанные с метастазами, снижала концентрацию опухолевых маркеров, в частности ПСА, объективно улучшала исход лечения и удлиняла выживаемость.

В отделении урологии Онкологического научного центра им. Н.Н. Блохина проводилось изучение различных нестероидных антиандрогенов (флуцином, анандрон, касодекс) как в режиме монотерапии, так и в сочетании с хирургической или медикаментозной кастрацией — максимальной андрогенной блокады. Несколько лучшие результаты были получены при использовании МАБ. Так при данном режиме достоверно уменьшалась частота прогрессирования с 24.6% (при монотерапии) до 7.9% (р < 0.02).

Ряд других исследований, проведенных в последнее время, показали, что комбинированное лечение по эффективности не уступает кастрации. Ни в одном из них эффективность кастрации как монотерапии, не была выше, чем эффективность МАБ.

Однако не все исследователи считают МАБ «золотым стандартом» лечения распространенного рака предстательной железы. По сообщению Юго-Западной Группы исследований в онкологии США (SWOG 8894) МАБ не обладала преимуществами при сравнении комбинации орхидэктомии и флутамида (n = 687) с комбинацией орхидэктомия плюс плацебо (n = 700) у больных распространенным раком предстательной железы с метастазами (Eisenberger V. et аl., 1997). В этом исследовании было показано, что если в качестве компонента МАБ выполнялась орхидэктомия, то флутамид значимо не повышал эффективность лечения. Хотя уровень ПСА нормализовался у большего числа больных в группе МАБ (74% и 62% соответственно, р = 0.0002), это никак не повлияло на выживаемость. Результаты мета-анализа 22 рандомизированных исследований, в которые были включены 5710 пациентов, опубликованные в 1995 г. показали некоторое, статистически незначимое, удлинение выживаемости больных после МАБ при сравнении с эффективностью кастрации. Однако недавний мета-анализ 9 исследований (Caubet J.F. et аl., 1997) поддерживает преимущества МАБ с использованием нестероидных антиандрогенов в сравнении с орхидэктомией.

Tyrrel C.J. et аl., (1991), провели проспективное, рандомизированное испытание в нескольких медицинских центрах, охватившее 571 больного распространенным раком предстательной железы. В задачи исследования входило сравнить эффективность и переносимость золадекса 3.6 мг депо, назначавшегося каждые 28 дней, и золадекса 3.6 мг депо, назначавшегося каждые 28 дней в комбинации с флутамидом (250 мг 3 раза в сутки). При начале исследования у 57% больных отмечались отдаленные метастазы. Средний возраст пациентов, получавших золадекс, депо в дозе 3,6 мг (n = 284) составил 72.6 лет; среди больных, получавших комбинированное лечение (N = 287) — 72.2 года. При регистрации группы больных были сравнимыми по симптоматике, стадии заболевания и гистологической градации опухоли.

При оценке объективных показателей ответа на лечение, медианы времени до прогрессирования заболевания и времени до неудачи терапии, статистически значимых различий между двумя группами лечения не обнаружено.

По сравнению с группой, подвергнутой монотерапии золадексом 3.6 мг депо, в группе, получавшей дополнительно флутамид, зарегистрировано большее число пациентов с проявлениями печеночной токсичности и нарушениями со стороны желудочно-кишечного тракта, что привело к исключению из исследования 44 (15%) пациентов. При уточнении данных по выживаемости, проводившемся при обследовании больных в середине исследования (через 56.2 недели), различия в выживании больных из обеих групп были статистически незначимыми (р = 0.14); медиана выживаемости составила 37.7 месяцев в группе подвергнутой монотерапии золадексом и 42.4 месяца в группе, получавшей комбинированную терапию.

Fourcade R.O. et аl., (1990). проводившие рандомизированное исследование по двойному слепому методу 245 больных с распространенным раком предстательной железы, наблюдавшихся в 8 центрах Франции, а так же Iversen P., et al., (1993), наблюдавшие 262 больных, пришли к заключению, что комбинация золадекса и флутамида не обладает существенными клиническими преимуществами для лечения распространенного рака предстательной железы по сравнению с двусторонней орхидэктомией.

Интермиттирующая андрогенная блокада в лечении диссеминированного рака предстательной железы.Периодическая регуляция уровней тестостерона в крови путем циклического назначения эстрогенов была впервые предложена Klotz L.H. et аl., 1996. Теоретически этот метод лечения должен был иметь определенные преимущества, как, например, периодическое восстановление уровней тестостерона в плазме и восстановление половой активности, снижение риска сердечно-сосудистых осложнений и, по данным Noble R.L., (1977), возможное замедление опухолевого роста при уровнях тестостерона выше посткастрационных. В предварительном клиническом исследовании 19 больным с распространенным раком предстательной железы назначали диэтилстильбестрол (ДЭС) до появления признаков клинического эффекта, затем лечение отменяли до возобновления симптомов. Одному больному по такому же принципу назначали флутамид. Медиана длительности лечения составила 30 месяцев (в диапазоне от 2 до 70 месяцев). Субъективное улучшение отмечено у всех больных в первые 3 месяца лечения. После отмены лечения у 12 из 20 больных симптоматика возобновилась в среднем через 8 месяцев (в диапазоне от 1 до 24 месяцев), и впоследствии повторное лечение этих больных вновь оказалось эффективным. Импотенция как результат лечения исчезла у 10 мужчин в течение 3 месяцев после отмены лечения. Более высокое качество жизни было достигнуто за счет уменьшения общей дозы ДЭС, и тяжелых побочных эффектов не наблюдалось.

Akarura K. et al., (1993), провел исследования влияния многократной андрогенной блокады и заместительной терапии андрогенами на восстановление апоптоза. Был использован обратимый характер изменений во время комбинированной терапии, включающей периодическое назначение аналогов рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона (ЛГРГ) и антиандрогенов. У 4 больных со стадией С и трех больных со стадией D рака предстательной железы андрогенную блокаду начинали с назначения ципротерона (100 мг/сутки) и ДЭС (0.1 мг/сутки), а затем переходили на поддерживающую терапию ципротероном в комбинации с золадексом (3.6 мг/месяц), аналогом ЛГРГ. Через 6 и более месяцев после подавления уровней ПСА до нормы лечение прерывали на 2-11 месяцев. После восстановления функции яичек андрогенную блокаду возобновляли, если уровни ПСА возрастали выше 20 мкг/литр. Такой цикл повторяли от двух до четырех раз в течение 21-47 месяцев, причем опухоль не утрачивала гормональную зависимость.

Чтобы расширить предварительные результаты упомянутого подхода, Goldenberg S.L. et аl., (1995), изучил влияние циклической андрогенной блокады на группе из 47 больных раком предстательной железы [клинические стадии: D2 (14), D1 (10), С (19), В2 (2) и А2 (2)] при среднем периоде наблюдения 125 недель. Лечение начинали с комбинированной андрогенной блокады и продолжали в течение минимум 6 месяцев, пока уровни ПСА не снижались до стойкого минимума. Затем лечение отменяли, пока уровни ПСА не возрастали в среднем до 10-20 мкг/литр. Такой цикл «лечение + перерыв» повторяли, пока изменения ПСА не утрачивали зависимость от уровней андрогенов.

Длительность четырех последовательных курсов лечения составила 21, 19, 18 и 13 месяцев; общая длительность времени лечения составила 45, 46, 48 и 40 месяцев соответственно. Уровни ПСА в начале каждого цикла лечения соответствовали 150, 14, 12 и 28 мкг/литр. Период времени до падения уровней ПСА до стойкого минимума составил 5, 4, 5 и 5 месяцев, причем этот уровень не превышал 2.0 мкг/литр у 88% и более больных.

Уровни тестостерона в сыворотке восстанавливались до нормы в течение 8 недель (в диапазоне от 1 до 26 недель) после отмены лечения. Во время перерывов в лечении во всех циклах у больных улучшалось самочувствие, и у тех больных, которые вели нормальную (или почти нормальную) половую жизнь до начала лечения, восстанавливались половое влечение и потенция. У семи больных со стадией D2 заболевания, опухолевый рост стал гормонально независимым. Средняя величина и медиана периода времени до прогрессирования заболевания составили 128 и 108 недель соответственно. Семь больных умерли (один из них по причине, не связанной с раком предстательной железы), и средняя величина и медиана продолжительности жизни составили 210 и 166 недель соответственно. Это исследование показало, что гормональную зависимость опухолевого роста можно поддерживать путем интермиттирующей андрогенной блокады, что обеспечивает многократную регрессию опухоли за счет апоптоза при строго регулируемых условиях.

Когда следует прерывать лечение?
Теоретически андрогенную блокаду следует продолжать в течение периода времени, за который регрессия опухоли за счет апоптоза становится максимальной, до появления гормонально-независимого фенотипа опухоли. После начала андрогенной блокады уровни ПСА в сыворотке могут быстро снизиться вследствие прекращения экспрессии гена ПСА, регулируемого андрогенами, а затем падение уровней ПСА замедляется за счет элиминации ПСА-продуцирующих клеток.

Признаком благоприятного эффекта лечения является начальное падение уровней ПСА в сыворотке, часто до нормальных пределов, в первые 10 недель, за чем следует более медленное снижение уровней ПСА в течение последующих 30-40 недель. Необходимо минимум 32 недели лечения, чтобы снизить уровни ПСА до нормы у большинства больных со стадией D2 рака предстательной железы (Bruchovsky N. et аl., 1993). Падение уровней ПСА до стабильной или снижающейся минимальной величины в пределах нормы — важный показатель эффективности лечения. Если уровни ПСА остаются в пределах 4 мкг/л между 24 и 32 неделями лечения, медиана продолжительности жизни соответствует 18 месяцам. С другой стороны, если уровни ПСА в сыворотке падают ниже 4 мкг/л между 24 и 32 неделями лечения, медиана продолжительности жизни намного больше (до 40 месяцев). Интермиттирующую андрогенную блокаду считают показанной тем больным, у которых уровни ПСА остаются стабильными или продолжают снижаться в пределах нормы между 24 и 32 неделями лечения.

Длительность лечения больных раком предстательной железы более ранних стадий должна быть такой же. Gleave M.E. et аl., (1996), в группе из 50 больных раком предстательной железы без диссеминации обнаружил, что длительность неоадъювантной андрогенной блокады, необходимая для падения уровней ПСА до минимальной величины, часто превышала 6 месяцев. При чувствительности метода определения ПСА 0.2 мкг/л уровни ПСА в сыворотке снижались до минимума только у 34% через 3 месяца после начала лечения, у 60% — через 5 месяцев, у 70% — через 6 месяцев и у 84% — через 8 месяцев. У 16% больных уровни ПСА продолжали снижаться через 8 месяцев после начала лечения. Доля больных с минимальными уровнями ПСА, не превышающими 0.2 мкг/л, увеличивалась с 14% через 2 месяца до 34% через 3 месяца, 56% через 5 месяцев и 66% через 8 месяцев. При исследовании предстательной железы после радикальной простатэктомии, клеточных клонов, способных к андроген-независимому росту, не выявлено. Эти наблюдения подтверждают предположение, что андрогенную блокаду можно продолжать до 9 месяцев, достигая максимального эффекта лечения без трансформации опухоли в гормонально-независимое состояние.

Когда следует возобновлять лечение?
Оптимальное время для возобновления андрогенной блокады пока неизвестно и определяется исходя из опыта. У больных с распространенным раком предстательной железы уровни ПСА в сыворотке могут варьировать от верхней границы нормы до нескольких тысяч мкг/литр. У больных с уровнями ПСА в сыворотке ниже 20 мкг/л до начала лечения целесообразно начинать второй цикл лечения, когда уровни ПСА возрастают до исходных. Если уровни ПСА до начала лечения превышают 20 мкг/литр, авторы предлагают начинать второй цикл лечения, когда уровни ПСА в сыворотке возрастают примерно до 20 мкг/л, как показано на рис. 24. При идеальной эффективности андрогенной блокады больной должен получить лечение в течение 8-9 месяцев. Уровни ПСА падают до предела чувствительности метода — 0.1 мкг/л — через 24 недели после начала лечения; та же величина определяется и через 32 недели лечения, что указывает на стабильный минимальный уровень ПСА в пределах нормы. Затем через 36 недель лечение прерывают, отмечая начало перерыва; уровни тестостерона в сыворотке восстанавливаются до нормы через 8-14 недель. Однако в отличие от восстановления уровней тестостерона в сыворотке, уровни ПСА повышаются не так быстро, что обеспечивает перерыв в лечении длительностью 8-9 месяцев.

Уровни ПСА.
Теоретически интермиттирующая андрогенная блокада целесообразна у неоперабельных больных, а также в случаях частичной резекции опухоли и при рецидивах заболевания, особенно после неудачной лучевой терапии. Стандартная схема лечения больных раком предстательной железы стадии D2 (рис. 24) была несколько изменена для случаев неудачных попыток радикальной простатэктомии или лучевой терапии, а также после неудачного комбинированного лечения (простатэктомия + лучевая терапия), что подтверждает повышение уровней ПСА в сыворотке.

Хотя интермиттирующая андрогенная блокада первоначально планировалась для лечения распространенного рака предстательной железы с минимальным объемом опухолевых очагов, применение этого подхода расширилось и включило другие показания, как показано в табл. 44. Поскольку уровни ПСА невозможно применять универсально во всех случаях рака предстательной железы, вопрос о том, как классифицировать больных и оценивать эффективность лечения, ориентируясь на уровни ПСА, остается открытым. Более того, измерение ПСА основано на предположении, что полученные величины отражают объем опухолевых очагов (Stamey TA. et аl., 1989; Gleave M.E. et аl., 1992). Однако это не всегда справедливо, так как ПСА появляется в сыворотке как конечный продукт нескольких клеточных процессов. Необходимо помнить о следующих соображениях: во-первых, синтез ПСА может угнетаться во время интермиттирующей андрогенной блокады без ускорения апоптоза опухолевых клеток; во-вторых, синтез ПСА может не изменяться в отсутствие андрогенов, но при значительном уменьшении популяции злокачественных клеток общая продукция ПСА будет снижаться; в-третьих, падение уровней ПСА может отражать сочетание прекращения синтеза и ускоренной гибели клеток. Хотя имеющиеся данные подтверждают третье соображение, необходима дополнительная информация из клинических исследований с применением интермиттирующей андрогенной блокады до того, как можно будет точно оценить значение изменений (падения или возрастания) уровней ПСА.

Качество жизни и выживаемость.
Нет сомнений в том, что применяя циклическое назначение МАБ, можно улучшить качество жизни. В перерывах возможно восстановление половой активности и улучшение эмоционального самочувствия. Другие преимущества включают сохранение андроген-зависимого состояния опухоли, уменьшение стоимости лечения, уменьшение токсичности препаратов и возможность сочетать интермиттирующую андрогенную блокаду с другими препаратами, как, например, ингибиторы 5альфа-редуктазы, препараты, влияющие на дифференцировку, цитостатики, а также генной терапией. Однако до сих пор неизвестно, как периодическая андрогенная блокада влияет на выживаемость, и это предстоит установить в будущих рандомизированных клинических исследованиях. Среди 14 больных раком предстательной железы, стадия D2, в исследовании, проведенном Goldenberg S.L. et аl., (1995), медиана периода времени до прогрессирования заболевания и выживаемость оказались сравнимы с результатами постоянной андрогенной блокады.

Хотя остается не доказанным, что периодическая андрогенная блокада более безопасна и эффективна в плане увеличения выживаемости, у небольшого числа больных с распространенным раком предстательной железы уже проведены многократные курсы лечения, как показано на рис. 25. На графике А представлены четыре полных курса лечения длительностью более 250 недель у 57-летнего больного с местно-распространенной опухолью после лучевой терапии на стадии С и одиночным метастазом в поясничном отделе позвоночника. На графике Б показано три цикла лечения длительностью более 310 недель у 69-летнего больного со стадией В и высокими исходными уровнями ПСА; этому больному лечение ранее не проводили. На графике С представлено четыре цикла лечения за период 340 недель у 51-летнего больного с не леченной ранее стадией D1 заболевания.

Многократные циклы периодической андрогенной блокады:
а) больной с местно-распространенной аденокарциномой стадии С после лучевой терапии и метастазом в поясничный отдел позвоночника (заболевание не поддается лечению во время 5-го цикла);
б) больной с аденокарциномой стадии С, ранее нелеченный (в настоящее время получает 4-й цикл лечения);
в) больной с аденокарциномой стадии D2 и метастазами в грудной отдел позвоночника и тазовые кости, ранее нелеченный (в настоящее время получает 5-й цикл лечения);
г) больной c аденокарциномой стадии D1, ранее нелеченный (в настоящее время получает 5-й цикл лечения). Bruchovsky N., 1998.

В настоящее время неизвестно, по каким характеристикам больного и опухоли, а также по уровням ПСА предсказать длительность и число циклов лечения. По мере включения все большего числа больных в исследования с применением интермиттирующей андрогенной блокады этот вопрос прояснится.

Все больше утверждается мнение, что хирургическая кастрация или любой другой метод, который вызывает необратимый дефицит андрогенов у больных раком предстательной железы, — это «избыточное» лечение, по крайней мере в некоторых случаях. Это мнение сложилось на основании растущего числа наблюдений длительной ремиссии после относительно кратковременной андрогенной блокады. Прерывая лечение и восстанавливая нормальные уровни тестостерона, можно уменьшить побочные физиологические эффекты кастрации. Они включают атрофию скелетных мышц, остеопороз, падение уровней гемоглобина, ощущение хронической усталости, слабость, депрессию и потерю полового влечения и потенции. Кастрация также опасна в отношении биологических свойств рака предстательной железы, так как она стимулирует прогрессирование опухоли и утрату зависимости от андрогенов. В отличие от кастрации, периодическая андрогенная блокада, в которой используются преимущества обратимости изменений, вызванных аналогами ЛГРГ и антиандрогенами, предполагает длительное лечение рака предстательной железы с минимальными физиологическими и биологическими побочными эффектами, характерными для кастрации. По этой причине периодическую андрогенную блокаду все больше будут включать в схемы длительного лечения рака предстательной железы. Эти меры увеличат вероятность излечения, если их предпринимать в виде длительной неоадъювантной терапии, предшествующей радикальной простатэктомии или лучевой терапии. Если достичь излечения не удается, следует сосредоточить внимание на лечебных методах, которые позволяют поддерживать стабильное состояние без прогрессирования опухоли. Интермиттирующая андрогенная блокада займет важное место при таких подходах, особенно в том случае, если появятся режимы длительных циклов лечения.

Возможно интермиттирующая андрогенная блокада станет альтернативой радикальной простатэктомии или лучевой терапии как основного лечения рака предстательной железы ранних стадий у больных, которые отказываются от традиционных методов лечения, а также у пожилых больных, ожидаемая продолжительность жизни которых не превышает 10 лет.

Дебаты об эффективности МАБ продолжаются, тем не менее, этот метод лечения представляет новые возможности в лечении больных распространенным раком предстательной железы. В настоящее время МАБ достаточно широко применяется в клинической практике как первая линия лечения распространенного рака предстательной железы.

Различные методы гормонотерапии распространенного рака предстательной железы и компоненты МАБ будут рассмотрены ниже.

Хирургическая кастрация. Кастрацию начали применять как лечебный метод с 1890 годов, за 40 лет до того, как выяснили, что тестостерон — это гормон, продуцируемый яичками. У мужчин с увеличением предстательной железы, связанной с возрастом, лечение оказалось весьма эффективным — атрофия предстательной железы отмечалась в 87% случаев (White J.W., 1895). Однако кастрация приводила не только к высокой летальности (18%), но также вызывала психические расстройства и эмоциональные потрясения, которые не соответствовали объему хирургического вмешательства (Cabot А.Т., 1896). К лечебной кастрации вновь обратились в 40-х гг. и стали использовать ее в лечении диссеминированного рака предстательной железы (Huggins С., Hodges C.V., 1941). Поскольку этот метод был эффективным и вызывал стойкую ремиссию у большинства больных, не отмечалось особого интереса к менее заметным физиологическим изменениям, которые развивались после андрогенной блокады, в том числе психологическое благополучие больных. Помимо утраты полового влечения и потенции, снижения качества жизни больных отмечались такие побочные эффекты лечения, как остеопороз, атрофия мышц, гинекомастия, анемия, рост уровней липопротеидов высокой плотности и депрессия.

Хотя пока не существует метода лечения, который при раке предстательной железы был бы равен или превосходил кастрацию по эффективности, остается непонятным, почему гибель клеток, вызванная андрогенной блокадой, не вовлекает всю популяцию злокачественных клеток (Bruchovsky N. et аl., 1990).

В большинстве стран двусторонняя орхидэктомия до сих пор считается методом выбора лечения распространенного рака предстательной железы. Долгое время орхидэктомия занимала основное место среди возможных альтернатив. Эта относительно простая операция, которую можно выполнить под местной или неглубокой общей анестезией.

В результате подобного оперативного вмешательства концентрация циркулирующего тестостерона снижается на 95%, и часто, уже на первые сутки, после нее может быть получен благоприятный эффект. Хирургическая кастрация позволяет избежать некоторых трудностей с несоблюдением пациентом медицинских рекомендаций (в частности, нерегулярного приема лекарств), однако для многих пациентов она является неприемлемой.

Хотя орхидэктомия оказывает паллиативный эффект у 70-80% пациентов, само хирургическое вмешательство не лишено недостатков. Орхидэктомия -необратима и ее благоприятное воздействие для тех 20-30% пациентов, опухоль которых не является гормонально зависимой, может быть оспорено. Кроме того, большинство больных раком предстательной железы — это люди пожилого возраста и поэтому само по себе хирургическое вмешательство и общая анестезия представляют порой существенный риск для их жизни. Для более молодых пациентов, это, кроме того, тяжелая психологическая травма. Побочные эффекты кастрации — это утрата полового влечения и приливы.

Другой недостаток традиционных методов андрогенной блокады — это изменения свойств самой опухоли, которая прогрессирует и становится андроген-независимой. В среднем через 2 года после начала лечения развивается рецидив, повышаются уровни простатического специфического антигена (ПСА), и андрогены утрачивают влияние на опухолевый рост. Интермиттирующая андрогенная блокада позволяет время от времени облегчать психологические эффекты кастрации и может временно замедлять превращение опухоли в гормонально-независимую форму.

Эстрогенотерапия.
40-е годы текущего столетия — начало эры гормонального лечения рака предстательной железы. После серии известных работ Huggins и Hodges (1939-1941 гг.) долгое время наиболее распространенным методом лечения рака предстательной железы являлась и остается эстрогенотерапия и/или билатеральная орхидэктомия, так как в основе концепции гормонального лечения рака предстательной железы лежит нейтрализация мужских половых гормонов, то есть эндогенного тестостерона. Хороший клинический эффект при лечении рака предстательной железы с помощью кастрации и эстрогенов обусловил широкое распространение этого метода. Основное место в гормонотерапии отводилось синтетическим аналогам женских половых гормонов — эстрогенам.

В России большинство урологов придерживаются рутинной схемы лечения (Мариенбах Е.Б., 1980, Бельчиков И.С., 1986, Свиридова Т.В.,1994 и др.). Первый курс лечения эстрогенами начинается с больших доз и может сочетаться с билатеральной орхидэктомией. Долгое время рекомендовалось, а в некоторых учреждениях и поныне начинают лечение с применения синэстрола и хонвана (фосфэстрола). Масляный 2% раствор синэстрола вводят внутримышечно по 3-4 мл (то есть 60-80 мг) ежедневно в течение 2-2,5 месяцев. Хонван вводится внутривенно с возрастающей дозировкой с 250 мг до 750 мг — 1 гр. Суммарная курсовая доза хонвана (фосфэстрола) составляет 30-36 гр.

После достижения клинического эффекта в результате первого курса лечения, больных переводят на поддерживающую терапию, которая состоит в применении меньших доз тех же эстрогенов, назначаемых внутрь или в виде инъекций с периодическими интервалами. Наиболее удобными для поддерживающей терапии являются эстрадурин, назначаемый внутримышечно по 80 мг 2 раза в месяц, а также микрофоллин, хлортрианизен или туристерон — для перорального применения.

Результаты лечения у впервые выявленных больных с распространенным раком предстательной железы по данным разных авторов составляют: полная регрессия — 2%, частичная регрессия — 44%, одногодичная выживаемость — 70-78%, пятилетняя выживаемость — 20-30%.

Однако эстрогенотерапия имеет ряд очень существенных недостатков, а именно: осложнения со стороны сердечно-сосудистой системы, желудочно-кишечного тракта, свертывающей системы крови, угнетается иммунитет. Данные литературы свидетельствуют о высоком проценте летальности при лечении больных раком предстательной железы эстрогенными препаратами. Больные погибают именно от осложнений, связанных с применением синтетических препаратов эстрогенного действия. По сводной статистике L.O. Madsen и соавторов (1970) от осложнений эстрогенной терапии умирает больше больных, чем непосредственно от рака предстательной железы.

В патогенезе сердечно-сосудистых осложнений при эстрогенотерапии рака предстательной железы ведущее место занимают нарушения в системе гемокоагуляции. У больных раком предстательной железы, получавших эстрогенотерапию, обнаружено повышение агрегации тромбоцитов крови, снижение концентрации антитромбинового фактора III и фибринолитической активности.

Так Е. Warenhorst et al. (1981) показали тесную взаимосвязь между эстрогенотерапией рака предстательной железы и тромбоэмболическими осложнениями. Наиболее высок риск тяжелых сердечно-сосудистых осложнений в первые 6 месяцев лечения. По мнению экспертов Европейской организации по исследованию и лечению рака дополнительными факторами, способствующими развитию этих осложнений, является пожилой возраст, ожирение и особенно заболевания сердечно-сосудистой системы в анамнезе.

Ю.А. Пытель еще в 1973 году доказал, что синэстрол ингибирует печеночные энзимы, которые метаболизируют лекарственные препараты, что способствует развитию токсического гепатита у больных раком предстательной железы в результате применения эстрогенных препаратов в больших дозах. При введении больным раком предстательной железы одновременно с эстрогенами других лекарственных препаратов (сульфаниламиды, антибиотики, противодиабетические средства и т.д.), особенно при нарушении деятельности печени, могут возникнуть тяжелые реакции, проявляющиеся острой почечно-печеночной недостаточностью, вплоть до летального исхода. Экспериментальные исследования показали, что при применении синэстрола и эстрадурина у животных возникают не только расстройства уродинамики, но и значительные дистрофические изменения в почках.

Эстрогенные препараты угнетающе влияют на физиологическую систему иммунитета, что ухудшает результаты лечения. Диэтилстильбэстрол оказывает повреждающее действие на функциональную активность физиологической системы иммунитета.

Данные литературы и наш опыт свидетельствуют о высокой частоте осложнений, представленных в табл. 46а, и неудовлетворительной эффективности рутинной эстрогенной терапии.

Таким образом, исходя из сказанного выше следует, что несмотря на определенную эффективность, эстрогенотерапия обладает серьезными недостатками в виде большого количества побочных эффектов. Все это привело к тому, что рутинная эстрогенотерапия, как первая линия лечения распространенного рака предстательной железы, практически оставлена. Однако, никто не отрицает возможности ее применения в качестве второй линии, в случае неэффективности или прогрессирования заболевания на фоне максимальной андрогенной блокады, или в комбинации с другими видами лечения, например, с лучевой терапией. Непременным условием при лечении эстрогенами является постоянный контроль состояния сердечно-сосудистой системы, антиагрегантная терапия, контроль функции печени и почек.

Компоненты максимальной андрогеннаой блокады.

Антиандрогены. В связи с недостатками стандартных методов лечения больных раком предстательной железы возникли альтернативные методы эндокринотерапии, которыми являются лечение антиандрогенами. Синтезировано значительное количество стероидных и нестероидных компонентов для получения более активных и специфических гормонов и антигормонов в лечении больных раком предстательной железы. Определение свойств рецепторного связывания этих субстанций in vitro с биологическими исследованиями in vivo позволило получить высокоэффективные гормональные препараты и добиться определенных достижений при лечении больных раком предстательной железы. Расширилось понимание молекулярных основ андрогенного действия гормонов, что привело к новым положениям в лечении больных раком предстательной железы. Одним из них явилось использование аналогов гонадотропин-рилизинг гормона, которые в фармакологических дозах снижают концентрацию тестостерона в крови до посткастрационных уровней путем десенситизации гипофизарных рецепторов гонадотропин-рилизинг гормона. Наряду с этим гормональная зависимость клеток рака предстательной железы дала основание выработать более эффективный метод лечения, основанный на подавлении биосинтеза андрогенов или предотвращении связывания эндогенных гормонов с их рецепторами в предстательной железе. Препараты, обладающие этими свойствами, объединены в группу антиандрогенов.

Стероидные антиандрогены.
Ципротеронацетат (Андрокур). Впервые интерес к антиандрогенам возник в начале 60-х годов этого столетия, когда в лабораториях фирмы «Шеринг» ФРГ, а затем США, была обнаружена антиандрогенная активность ципротеронацетата (Wiechert R., Neumann F., 1965). Данное средство более широко известно под названием андрокур. Эффективность этого препарата подтверждается и в настоящее время. Первое сообщение об использовании ципротеронацетата (ЦПА) в качестве противоракового средства принадлежит W. Scott, Н. Schirmer (1966). В последующем терапевтический эффект андрокура при раке предстательной железы II-IV стадии был подтвержден многочисленными наблюдениями. Препарат оказался одинаково активным при пероральном и внутримышечном введении, поэтому предпочтение отдано первому способу. Хорошие результаты получены как при монотерапии, так и при сочетании с кастрацией. Андрокур назначается в суточной дозе 100-300 мг на протяжении нескольких месяцев и даже лет. Субъективное улучшение выражается в уменьшении болевого синдрома, улучшении оттока мочи, повышении аппетита. Эффективность лечения подтверждается объективными данными: регрессией опухоли и ее метастазов в лимфатических узлах, костях, легких и других органах либо стабилизацией злокачественного роста, прибавкой массы тела, а также показателями лабораторных исследований: снижением активности кислой фосфатазы и содержания тестостерона в крови. Следует отметить, что эффективность терапии андрокуром по большинству показателей в 1.5 раза выше у ранее не лечившихся больных. В некоторых случаях лечение андрокуром дает благоприятный результат, несмотря на безуспешность предшествующей эстрогенотерапии. Напротив, встречаются больные, положительно реагирующие на лечение эстрогенами, но устойчивые к антиандрогенам. Неоднородность результатов связана, вероятно, со многими факторами: индивидуальными особенностями всасывания и метаболизма антиандрогена, различной степенью гормональной зависимости опухолевой ткани и т.д.

По итогам всестороннего клинического изучения сделан вывод, что по своей эффективности при раке предстательной железы андрокур не уступает эстрогенам, и по отношению к ним может рассматриваться как альтернативный вариант лечения (Neumann F. et al., 1983).

При исследовании возможностей сочетанного применения андрокура с аналогами ЛГРГ, в частности с золадексом у 525 больных показало, что режим МАБ не имел статистически значимых преимуществ в отношении времени до прогрессирования по сравнению с монотерапией золадексом (Thorpe S.С. et al., 1996). Другое рандомизированное исследование, включающее 368 пациентов, показало отсутствие существенного различия сочетания ЦПА с бусерелином (аналог ЛГРГ) по сравнению с орхидэктомией (De Voogt H.J. et аl., 1994).

К побочным явлениям андрокура относятся кардиоваскулярная токсичность, наблюдаемая у 4-10% (Osborne D.R. et al., 1990); дислипидемия (Gillat D.A. et аl., 1993); при длительной терапии андрокуром отмечены явления гепатотоксичности, в ряде случаев, приводящие к фатальному исходу (Curr. Problebs Pharmacovig, 1995), кроме того, он способен вызывать гинекомастию и угнетать либидо.

Из других стероидных соединений, обладающих антиандрогенной активностью и успешно применявшихся для лечения рака предстательной железы, необходимо упомянуть хлормадинонацетат, мегестролацетат, спиронолактон. Эти препараты, в особенности мегестролацетат и хлормадинонацетат, действуют в нескольких направлениях. Они угнетают гонадотропную функцию гипофиза, снижают содержание тестостерона в крови и вмешиваются в реализацию биологического действия мужского полового гормона на клеточном уровне, конкурируя с рецепторами андрогенов и уменьшая образование 5а-дигидротестостерона. Они реже, чем эстрогены, вызывают гинекомастию, но могут оказывать побочное действие. В частности, сердечно-сосудистые осложнения и гепатотоксичность при лечении хлормадинонацетатом встречаются столь же часто, как и при лечении эстрогенами (Neri R.O. et аl., 1982).

Определенная настороженность в отношении риска побочных реакций при лечении стероидными антиандрогенами продолжает сохраняться. Даже слабая андрогенная активность, свойственная ципротеронацетату, ограничивает его возможности как противоракового средства ввиду того, что для стимуляции роста опухоли предстательной железы достаточно минимального андрогенного воздействия (Geller J. et аl., 1986). Все это заставило искать альтернативные методы лечения рака предстательной железы и привело к созданию нестероидных антиандрогенов.

Нестероидные антиандрогены. В настоящее время в клинической практике используют нестероидные (флутамид, анандрон, касодекс) и стероидные (мегестролацетат, ципротеронацетат) антиандрогены. Механизмы действия каждого из них значительно отличаются друг от друга и являются, по-видимому, более сложными, чем достижение лишь блокады андрогенного эффекта.

В то же время общим свойством антиандрогенов является торможение клеточного метаболизма циркулирующих андрогенов. Антиандрогены блокируют активность ферментов на всем этапе биосинтеза андрогенов тестикулярного и адренального происхождения на клеточном уровне предстательной железы. В организме человека надпочечники являются важным источником андрогенов с более слабой биологической активностью по отношению к тестикулярнымандрогенам (Eichler O. et al., 1974, Martini L, 1977 и др.). Авторы в своих публикациях отмечают, что в то же время андрогены превращаются в тестостерон и дигидротестостерон в клетках предстательной железы и таким образом реактивируют опухолевой рост. Орхидэктомия не подавляет секрецию адренальных антиандрогенов. В связи с этим для достижения тотальной андрогенной блокады целесообразно сочетать орхидэктомию с введением антиандрогенов. Нестероидные антиандрогены имеют преимущества перед стероидными в избирательности связывания с рецепторами андрогенов в ткани предстательной железы, тогда как стероидные антиандрогены связываются в значительной степени с другими гормональными рецепторами (прогестин, глюко- и минералокортикоидные). Нестероидные антиандрогены лишены гормональной или антигормональной активности и могут рассматриваться как «чистые» антиандрогены. Основными требованиями к «чистым» антиандрогенам являются: высокая антиандрогенная активность, отсутствие свойств андрогенов, отсутствие способности образования связи с неандрогенными рецепторными протеинами в простатической клетке.

Флутамид (Флуцином). Одним из первых нестероидных антиандрогенов, внедренных в клиническую практику, для лечения распространенного рака предстательной железы стал флутамид синтезированный фирмой «Шеринг-Плау» США (синонимы — эулексин, эуфлекс, флуцином). Препарат лишен свойств андрогенов, эстрогенов, антизстрогенов, прогестинов и адренокортиальной активности. Антиандрогенный эффект проявляется в ткани предстательной железы при его превращении в гидроксиметаболит, который тормозит поглощение тестостерона или дигидротестостерона с ядерным рецептором. В результате этого процесса устраняется биологический эффект андрогенов на уровне опухолевой клетки. В связи с торможением механизма обратной связи в системе яички-аденогипофиз при лечении флутамидом отмечается повышение в крови уровней тестостерона. Это объясняет сохранение половой функции и полового влечения при лечении этим препаратом. Побочное действие флутамида выражено значительно меньше, чем у препаратов эстрогенного действия, и проявляется гинекомастией, болезненностью молочных желез, в редких случаях наблюдаются нарушения функции печени, тошнота, рвота. Флутамид применялся также для выявления роли андрогенов в тромбообразовании. Флутамид препятствовал усилению агрегации тромбоцитов под влиянием андрогенов у морских свинок. Эти данные согласуются с клиническими наблюдениями, которые не выявили сосудистых осложнений у больных при раке предстательной железы, принимавших флутамид в течение продолжительного времени. Разовая доза флутамида при лечении больных раком предстательной железы 250 мг, суточная 750 мг. Neri R., 1987, при изучении зависимости эффекта лечения от различных доз препарата в интервале от 750 мг до 1500 мг, существенной разницы не выявил.